D71 / 만성 육아종 병(Chronic Granulomatous Disease)
만성 육아종 병(Chronic Granulomatous Disease: CGD)은 식세포의 미생물 살해 기능 저하로 심한 감염이 발생하는 일종의 면역결핍 유전질환이다. 이 질환에서는 감염에 적절히 대응하지 못하여 만성적으로 재발되는 감염증이 나타나므로 여러 부위에 육아종 병변을 관찰할 수 있다. 세균이나 곰팡이 감염이 림프절을 많이 침범하고, 심하면 피부, 폐, 뼈까지 감염이 침범하여 생명을 위협할 수도 있다.
증상들은 보통 유아기나 유년기에 시작되지만, 경증인 경우는 십대나 성인이 될 때 까지도 증상이 나타나지 않을 수 있다.
중성구 식작용에 필요한 NADPH oxidase 에 관여된 4개의 유전자 중 어느 하나의 변이로 인하여 발생된 기능장애가 원인으로 신생아 20~30만 명중 1명에서 나타나며,약 2/3의 경우에서 X-연관(X-linked) 열성의 형질로 유전되므로 여성보다 남성에게 많이 발생한다.
만성 육아종 병은 일차적으로 피부와 전신의 림프절, 그리고 폐나 뼈에 육아종이 넓게 퍼지는 것을 관찰할 수 있다. 육아종(granuloma)은 섬유모세포와 모세혈관이 다량으로 모여 결절을 이루는 병변으로 감염이 생기면 염증 반응이 일어나 고름과 같은 삼출물이 생기는 데 잘 낫지 않고 오랜 기간 지속된다.
혈액 검사를 해보면 반복적인 세균과 곰팡이의 감염으로 혈중 백혈구가 증가해 있고, 만성 감염에 의해 빈혈도 있을 수 있다.
면역력이 떨어진 상태이므로 간(간염), 소화기계(소화기계 궤양), 눈(결막염)과 뇌(뇌염)에도 만성적인 감염의 증거를 찾을 수 있다.
반복적인 감염으로 림프절의 염증 및 비대, 간과 비장의 비대, 그리고 폐렴이 생길 수 있으며 지속적인 콧물, 피부염, 설사, 항문주위 농양(abscess) 그리고 구내염이 있을 수 있다.
감염이 아주 심하면 골수염(osteomyelitis)과 뇌농양(brain abscess)이 생길 수 있으며 육아종에 의해 비뇨생식기와 위장관이 막힐 수 있다. 어린이의 경우 장기간의 감염을 앓으면서 성장이 지연되는 경우도 있다.
이 질환은 유전성이며 약 2/3에서는 X-연관(X-linked) 형질로 유전되며, 나머지 약 1/3은 상염색체 열성 형질로 유전된다. 만성 육아종 병의 발병 기전은 백혈구가 세균과 곰팡이를 죽이기 위해 필요한 과산화수소(hydrogen peroxide)의 생성에 중요한 NADPH oxidase (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 인산화 효소, Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase)을 구성하는 4가지 단백질인 gp91phox (65%), p47phox (25%), p67phox, (5%) p22phox (5%)의 돌연변이에 의한 기능 장애로 인해 식세포의 식장용이 원활히 일어나지 않는다.
X-연관 만성 육아종 병의 변이(mutation) 유전자의 위치는 X 염색체 단완의 21.1번째 부분에 위치(Xp21.1)한다.
만성 육아종 병을 진단하기 위해서는 환자의 증상을 바탕으로 환자의 과거력, 전문의의 신체 검진 결과에 필요한 진단 병리 검사를 종합하여야 한다.
만성 육아종 병의 선별검사로는 NBT (nitroblue tetrazolium) 검사가 많이 사용되고 있다. 이 검사는 혈액에 NBT 시약을 첨가한 후 현미경으로 백혈구 내의 NBT 색의 변화를 관찰하는 방법이다. 이 검사에서는 정상 세포는 거의 100% 양성이고, X-연관성 만성 육아종 병 보균자는 NBT 음성인 세포가 5% 미만일 때 진단할 수 있다.
최근에는 훨씬 민감한 검사로서 유세포 검사법을 이용한 DHR (dihydrorhodamine 123 fluorescence) 검사를 시행하여 진단을 시행한다.
DNA 염기분석을 통한 분자유전학 분석은 유전적 아형을 결정하고 변이된 산화효소의 분자적 고유성을 정의하는데 사용할 수 있다. 산전 진단은 융모막 융모, 양수세포 또는 자궁 내 태아 혈액채취를 통한 태아 DNA와 태아 호중구에 대한 NBT 도말검사 분석을 이용하여 시행할 수 있다.
neutrophil이나 macrophage가 탐식한 세균 혹은 곰팡이를 파괴하는 데 실패해서 생기는 육아종병이다. X-linked recessive and autosomal recessive(failure to express functional gp91phox in the phagocyte membrane in p22phox)이며, free oxygen radical을 생산하는 비정상적인 NADPH oxidase에 의해 야기된다. NBT(nitroblue tetrazolium) dye test, DHR test(dihydrorhodamine 123 fluorescence)로 진단한다.
*진단을 위해서는 다음과 같은 검사가 필요하다.
CBC
Immune function blood tests
Immunoglobulins level - usually elevated.
Chest x-rays - these may show granulomas
Erythrocyte sedimentation rate (ESR)
Phagocyte lab tests
임상적 특징: 세균, 바이러스, 기생충 등 온갖 감염이 나타남.
*진단방법: 영상검사, 특수 생화학/면역학 검사 도말/배양검사, 임상진단
만성 육아종 병의 치료에 4가지가 중요하다. 첫째로는 감염의 조기 치료 및 예방이며, 둘째로는 대부분의 감염에 대한 비경구적 항생제의 적극적인 사용, 셋째로는 예방적으로 trimethoprim 5mg/kg/day 또는 술파제 과민성 환자의 경우 dicloxacillin(25~50mg/kg/day) 사용이고, 넷째로는 재조합 인터페론 감마(Interferon-gamma)의 예방적 사용이다.
환자에게 감염 증상을 교육시켜 조기에 감염을 발견하여 즉시 치료 받도록 하는 것이 좋으며, 모든 일반적인 예방접종을 받아야 하고 인플루엔자 백신을 매년 접종해야 한다. 변비는 직장/항문 누공과 농양을 발생 시킬 수 있으므로 피해야 한다. 항문 감염 초기에는 비눗물로 적셔주는 것으로 치료할 수 있다.
감염 시에는 적절한 항생제로 장기간 치료를 하여야 한다. 가장 좋은 항생제도 감염의 경과 중 너무 늦게 투여되면 효과가 없을 수 있다. 그러므로 빠른 치료가 현명하다. 많은 대수롭지 않은 감염과 미열이 외래 진료를 통해 치료될 수 있으나, 24시간 이상 고열이 지속되거나 확실한 감염(폐렴이나 림프절염)이 있으면 최소한 처음에 S.aureus(황색포도상구균) 와 장내그람음성균을 커버할 수 있는 비경구적 항생제 치료를 시작해야 한다. 또한 항생제로서 박트림 혹은 셉트린 (Trimethoprim/Sulfamethoxazole)과 특히 아스페르길루스라는 곰팡이라 문제가 되므로 스포라녹스(Itraconazole) 등의 항진균제를 예방적으로 사용하여야 한다. 그러나 암포테리신 B(amphotericin B)과 같은 신독성을 보이는 항진균의 장기간 치료는 일부 환자에서 신부전를 일으킨다고 보고 되었다. 최근 개발된 항진균제인 경구용 포사코나졸(Posaconazole)이 부작용이 적어 외국에서는 치료제로 사용되고 있다. 경우에 따라 신이식과 더불어 조혈모세포이식이 동시에 가능할 수 있다. 치료간과 비장 비대 등의 육아종의 합병증을 조절하기 위하여 스테로이드제를 사용할 수 있다.
재조합 감마-인터페론을 피하주사를 예방적 목적으로 시행 해 볼 수는 있다. 재조합 감마-인터페론의 임상적 장점은 아마도 전반적인 포식세포의 기능 강화와 NADPH 산화 효소를 이용하지 않는 비산화적인 작용을 기전을 통한 살균과 연관된다. 그러나 이미 감염이 있는 경우의 치료적 목적으로 적용하기에는 연구가 부족하다.
조혈모세포이식은 현재까지 만성 육아종 병을 완치할 수 있는 유일한 방법인데, 건강한 면역기능을 가진 세포를 공여자에게서 받아서 면역 기능을 완전히 회복시킬 수 있다. 그러나 골수 이식에 따른 위험과 사람백혈구항원-일치 형제의 부족 때문에, 적극적인 내과적 치료에도 감염이 심하고 잦을 경우, 일반적인 골수이식이 고려되어야 한다. 최근 발달된 비골수제거 전처치 동종골수이식이 골수이식의 대안이 될 수 있고 소아에서 성공적으로 시행된 예도 있다. 그러나 이식편대 숙주반응이 성인에서 가장 문제가 된다. 아직 많은 경험은 없지만 이식 기법의 향상으로 인해 점차 쉽게 이식이 가능해 지고 있다. 최근에는 유전자 치료도 이 질환에서 시도되고 있으므로 수 년 내에 그 결과를 알 수 있을 것이다.
화순전남대학교병원 소아과 국 훈 교수 Update : 2007.04
아주대병원 종양혈액내과 이현우 교수 Update: 2008. 12
아주대병원 혈액종양내과 이 현 우 교수 Update : 2010. 10
2007 National Organization for Rare Disorders, Inc.
Holland SM. Chronic granulomatous disease. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Feb;38(1):3-10.
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